Cada comprimido de CLOZAPINA 100 MG contiene: CLOZAPINA 100 MG.
Excipientes: Lactosa monohidrato 165,60 MG – Celulosa macrocristalina 108,00 MG – Povidona 15,76 MG – Croscarmelosa sódica 1,25 MG – Estearato de magnesio 3,76 MG – Dióxido de silicio coloidal 0,47 MG.

El tratamiento con CLOZAPINA está indicado para pacientes que padezcan esquizofrenia resistente a otros tratamientos con neurolépticos clásicos o bien que no los toleren. Se considera que un paciente esquizofrénico es resistente a un neuroléptico cuando no se observa una mejoría clínica satisfactoria a pesar del uso y dosificación adecuada de por lo menos dos neurolépticos clásicos durante un lapso adecuado de tratamiento. Se considera que el paciente esquizofrénico no tolera un neuroléptico clásico cuando resulta imposible alcanzar un beneficio suficiente a causa de reacciones adversas neurológicas graves e intratables. 

 ADULTOS:
La dosis se deberá adaptar a cada paciente, siendo necesario administrar la mínima dosis eficaz. Salvo la opinión del profesional se recomiendan las siguientes dosis en la administración oral de CLOZAPINA COMPRIMIDOS: Tratamiento inicial: El primer día es aconsejable administrar 12,5 MG (medio comprimido de 25 MG una o dos veces). El segundo día de uno a dos comprimidos de 25 MG. Si se tolera bien puede aumentarse la dosis diaria de manera gradual, incrementos de 25 o 50 MG, hasta alcanzar una dosis de hasta 30 MG/día en un plazo de dos a tres semanas. A partir de ese momento, si fuera necesario, se podría hacer incrementos de la dosis diaria de 50 o 100 MG dos veces por semana o mejor a intervalos semanales.
-En la mayoría de los pacientes se logra una eficacia clínica con dosis de 300 MG a 450 MG por día repartidas en varias tomas. Algunos pacientes requieren dosis de 600 MG/día. La dosis diaria puede fraccionarse en forma desigual, con la mayor dosis ingerida a la hora de acostarse. Si la dosis diaria no excede de 200 MG, puede ser suficiente una administración por la noche al acostarse.
Dosis máxima: con el fin de conseguir un beneficio terapéutico pleno algunos pacientes pueden necesitar dosis más altas en cuyo caso se aconseja aumentos controlados, sin sobrepasar los 100 MG por aumento hasta 900 MG/día. Con dosis superiores a las 450 MG/día debe tenerse en cuenta la posibilidad de un aumento de la incidencia de las reacciones adversas (convulsiones).
Dosis de mantenimiento: tras alcanzar el beneficio terapéutico máximo muchos pacientes pueden mantenerse eficazmente con dosis menores, por lo tanto se recomienda disminuir la dosis en forma progresiva.
Mantenimiento del tratamiento: Se utilizará Clozapina en la mínima dosis necesaria para mantener la remisión. Debido al riesgo asociado con el uso de Clozapina, los pacientes deben ser periódicamente reevaluados para determinar la necesidad del tratamiento de mantenimiento.
Finalización del tratamiento: si el profesional tiene previsto terminar el tratamiento con CLOZAPINA, se recomienda reducir gradualmente la dosis durante un período de una a dos semanas. Si fuera necesaria una interrupción violenta del tratamiento por ejemplo por la aparición de leucopenia se deberá observar cuidadosamente al paciente ante la posibilidad de recurrencia de síntomas psicóticos.
Reanudación del tratamiento: Si han transcurrido más de dos días desde la última dosis de CLOZAPINA administrada, el tratamiento debe reiniciarse con 12,5 MG (medio comprimido de 25 MG) una o dos veces durante el primer día. Si esta dosis es bien tolerada, puede reajustarse la dosis hasta el nivel terapéutico en forma más rápida que el tratamiento inicial. En los casos de pacientes que hayan presentado paro cardíaco o respiratorio con el tratamiento inicial y pudo alcanzarse luego la dosis terapéutica, el reajuste de dosis deberá realizarse en forma muy cuidadosa.
Cambio de una terapia neuroléptica, anterior por CLOZAPINA: cuando deba iniciarse un tratamiento con CLOZAPINA, en pacientes que ya reciben terapia neuroléptica oral, se recomienda que se retire primero el otro neuroléptico mediante disminución progresiva de la dosis durante un período de aproximadamente una semana. Una vez transcurridas 24 horas desde que el neuroléptico se retiró por completo puede iniciarse el tratamiento con CLOZAPINA en la forma ya descripta. En general se recomienda no asociar CLOZAPINA  con otros neurolépticos.
ANCIANOS:
Se recomienda una dosis inicial baja, no mayor de 12,5 MG el primer día en dosis única restringir los incrementos de la dosis 25 MG/día. CLOZAPINA deberá utilizarse con precaución en este grupo de pacientes.
NIÑOS:
La seguridad y eficiencia en niños menores de 16 años no ha sido establecida.

CLOZAPINA no debe utilizarse en forma simultánea con fármacos a los que se les reconoce un riesgo demostrado de mielosupresión. Clozapina puede potenciar los efectos centrales de alcohol, los inhibidores de la MAO y los depresores del SNC, como los narcóticos, los antihistamínicos y las benzodiazepinas. Deberá procederse con especial precaución cuando se inicie un tratamiento con CLOZAPINA en pacientes que han recibido recientemente o reciben una benzodiazepina o cualquier otro fármaco psicotrópico, ya que estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de colapso circulatorio que puede ser profundo y conducir a un paro cardíaco o respiratorio. Debido a la posibilidad de efectos aditivos es fundamental tener precaución cuando se administra CLOZAPINA en forma simultánea con medicamentos de efectos anticolinérgicos, hipotensores o depresores de la respiración. En razón de que la Clozapina se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, la administración de Clozapina a un paciente que está recibiendo otro fármaco altamente ligado a las proteínas, como la warfarina, puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de este, lo que aumentaría el riesgo de reacciones adversas. También pueden aparecer reacciones adversas por desplazamiento de la Clozapina al administrar otros fármacos que se unen en gran medida a las  proteínas plasmáticas. Dado que el metabolismo de la Clozapina está principalmente mediado por el citocromo P 450 IA2 y probablemente en menor grado, por citocromo P450 2D6, la administración simultánea de fármacos que posean una afinidad para una o ambas enzimas puede inducir un aumento de los niveles plasmáticos de Clozapina o del fármaco coadministrado. Sin embargo con otros fármacos conocidos por fijarse al citocromo P450 2D6 como los anidepresores tricíclicos las fenotiazinas y los antiarrítmicos del tipo I, no se ha observado por ahora ninguna interacción clínica relevante con la Clozapina. Sin embargo es posible que los niveles plasmáticos de esos fármacos se vean incrementados por la Clozapina de manera que puede ser conveniente administrarlos en dosis inferiores a las prescriptas habitualmente. La administración simultánea de cimetidina con Clozapina en dosis elevadas provocó un aumento en los niveles plasmáticos de la Clozapina y la aparición de efectos adversos.
Se ha registrado niveles séricos elevados de Clozapina en pacientes que recibían el fármaco en combinación con fluoxetina (hasta 2 veces o más), fluvoxomina (hasta 10 veces o más).
CARBAMAZEPINA:
La interrupción de la administración simultánea de Clozapina y carbamazepina provocó un aumento de los niveles plasmáticos de Clozapina. El uso concomitante de Clozapina más carbamazepina puede aumentar el riesgo de los efectos Hematológicos graves (posibilidad de mielosupresión). Se ha encontrado que la administración simultánea de fenitoina disminuye la concentración plasmática de la Clozapina y disminuye la eficacia de una dosis de la Clozapina anteriormente más eficaz. Cimetidina y eritromicina pueden ambas aumentar los niveles plasmáticos de Clozapina, resultando en una potenciación de los efectos adversos. La administración simultánea de litio u otros fármacos psicoactivos puede aumentar el riesgo de aparición de un síndrome neuroléptico maligno. Debido a su acción noradrenalítica, CLOZAPINA puede reducir el efecto hipertensor de la noradrenalina o de otros agentes predominantemente adrenérgicos y revertir el efecto presor de la adrenalina.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Y TRASTORNOS DE LA FERTILIDAD
CARCINOGÉNESIS:
En los estudios realizados hasta el momento sobre ratas y ratones no han permitido demostrar potenciales efectos carcinogenéticos.
MUTAGÉNESIS:
CLOZAPINA no demostró potencial mutagénico en los estudios realizados.
EMBARAZO:
Los estudios de reproducción realizados en animales no han demostrado indicios de alternación de la fertilidad o daño fetal atribuibles a la Clozapina. Sin embargo no se ha comprobado la inocuidad del empleo de CLOZAPINA, en las mujeres embarazadas por lo tanto solo debería administrarse el fármaco si el beneficio esperado supera claramente cualquier riesgo.
TRABAJO DE PARTO Y ALUMBRAMIENTO: No se conoce el efecto de la Clozapina durante el trabajo de parto y alumbramiento.
EXCRECIÓN DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS Y/O SUS METABOLITOS EN LA LECHE MATERNA: En los estudios realizados en animales se demostró que la Clozapina se excreta por la leche materna. Por lo tanto mujeres que estén recibiendo CLOZAPINA no deben dar de lactar a sus hijos.
EMPLEO EN PEDIATRÍA:
La seguridad y eficiencia en niños menores de 16 años no ha sido establecida.
INSUFICIENCIA RENAL Y HEPÁTICA:
En pacientes con insuficiencia renal o hepática o cardíaca se deberá utilizar CLOZAPINA con precaución.
EMPLEO EN ANCIANOS: Clozapina deberá utilizarse con precaución en este grupo de pacientes. Como la eliminación de Clozapina puede ser menos rápida en los pacientes geriátricos se recomienda administrar el producto con precaución, partiendo de dosis reducida y con un monitoreo permanente hasta adquirir una experiencia más profunda. EMPLEO EN INSUFICIENCIA HEPÁTICA Y RENAL. En pacientes con insuficiencia renal o hepática o cardíaca se deberá utilizar CLOZAPINA con precaución.

CLOZAPINA en todas sus presentaciones está contraindicado en pacientes que presenten: Hipersensibilidad a la Clozapina o a cualquier componente de la formulación. Antecedentes de granulocitopenia o agranulocitosis inducida por fármacos. Trastornos mieloproliferativos. Epilepsia no controlada. Psicosis alcohólica y otras psicosis tóxicas, intoxicaciones medicamentosas y estados comatosos. Colapso circulatorio o depresión de SNC de cualquier etiología. Insuficiencia hepática, renal o cardíaca grave.

ADVERTENCIAS:

Clozapina puede provocar agranulocitosis. Su uso deberá limitarse a los pacientes esquizofrénicos que no respondan al tratamiento con neurolépticos clásicos o que no los toleren, y en estos casos se deberán tomar las siguientes medidas de seguridad:

Eosinofilia: En estudios clínicos el 1% de los pacientes desarrolló eosinofilia, la cual en casos raros, puede ser sustancial. El tratamiento con Clozapina debe interrumpirse cuando el recuento de leucocitos desciende por debajo de 3000/mm3.
Convulsiones: La Clozapina puede disminuir el umbral epileptógeno de forma dosis dependiente, pudiendo provocar, mioclonías y convulsiones generalizadas. En este último caso conviene reducir la posología. Si es necesaria una nueva progresión posológica, instaurar un tratamiento con anticonvulsivantes. Se puede presentar EEG anormales. Trastornos cardíacos: en las primeras semanas de tratamiento pueden presentarse taquicardia e hipotensión ortostática con o sin síncope. Raramente el colapso puede estar acompañado de paro cardíaco o respiratorio. Estos síntomas se han reportado al comienzo de la terapia con Clozapina o en casos de progresión posológica muy rápida. La taquicardia e hipotensión pueden ocasionar un riesgo serio para los pacientes con la función cardiovascular comprometida. Algunos pacientes experimentaron problemas cardíacos significativos incluyendo cambios isquémicos, infarto de miocardio, arritmias y muerte. Por medio de farmacovigilancia, se detectaron enfermedad cardíaca congestiva, miocarditis con o sin eosinofilia y pericarditis.
Información para el paciente: Evitar el uso simultáneo con CLOZAPINA de antipsicóticos de depósito de acción prolongada dada la imposibilidad de eliminar con rapidez estos medicamentos que son potencialmente mielosupresores. Antes de comenzar el tratamiento con CLOZAPINA el médico debe informar a los pacientes el riesgo de desarrollar agranulocitosis. Se deberá realizar un recuento de leucocitos y un recuento diferencial para tener la seguridad de que solo se administra el fármaco a pacientes cuyo análisis leucocitarios son normales.
Una vez comenzado el tratamiento se deberá realizar semanalmente el recuento de leucocitos durante 18 semanas y posteriormente una vez al mes como mínimo durante todo el tratamiento y un mes después de la interrupción completa de CLOZAPINA.
En cada consulta con el médico, éste deberá recordar al paciente que se ponga en contacto con su profesional de cabecera si aparece fiebre o cualquier tipo de infección. En casos de interrupción del tratamiento por razones hematológicas, a los pacientes que han  sido tratados con CLOZAPINA durante más de 18 semanas y que han visto su tratamiento interrumpido durante más de tres días pero menos de 4 semanas, se les deberá monitorear el recuento leucocitario semanalmente durante 6 semanas más.
Si el tratamiento con CLOZAPINA ha sido interrumpido durante 4 semanas o más, se requiere un monitoreo semanal durante las siguientes 18 semanas de tratamiento. Durante el tratamiento con CLOZAPINA puede aparecer hipotensión ortostática con síncope o sin él. El paciente debe avisar a su médico si toma alcohol. Los pacientes deben avisar a su médico si están embarazadas o si intentarán estarlo durante el lapso que tarde la terapia con CLOZAPINA. Debe dar aviso a su médico si está amamantando mientras se les prescribe Clozapina.